היא השכיחה ביותר בקרב התסמונות שמקורן וסיבתן א-נורמליות כרומוזומלית. תסמונת דאון הוזכרה במשך מאות שנים באומנות, בספרות ובמדע. אבל רק בשנת 1866 הצליח רופא אנגלי בשם ג'והן לנגדון דאון (John Langdon Down) לתאר במדויק את תכונותיהם הגופניות של אנשים הלוקים בתסמונת זו.
בשנת 1959 גילה רופא צרפתי, ג'רום לז'ן (Jerome Lejeune), שתסמונת דאון מקורה ב-47 כרומוזומים בתאים של בני אדם במקום 46. מאוחר יותר נקבע שהכרומוזום הוא זה שמספרו 21, והוא הגורם לשינויים גופניים ושכליים שמאפיינים פיגור.
הלוקים בתסמונת דאון עיניהם מלוכסנות, פניהם שטוחות, מצחם רחב, אצבעותיהם קצרות, לשונם גדולה במיוחד, שערם דליל, צווארם קצר, ראייתם ירודה והם נוטים לקטרקט. בפתח ארובת העין יש להם קפל עור. תוחלת החיים של הלוקים בתסמונת היא כ-16 שנה. תסמונת דאון מתרחשת אחת ל-660 לידות ושיעורה עולה ככל שהאם היולדת מבוגרת יותר.
טריזומיה 21 היא פגיעה בכרומוזום שבעקבותיה נגרמים למעלה מ-95% ממקרי תסמונת דאון. ידוע מעט על גורמים המשפיעים על תדירות טריזומיה 21 באדם, אם כי כיום ידוע כי רובן המכריע של הטריזומיות באדם קשורות בטעויות המתרחשות באירוע השחלוף. בתסמונת דאון קיימים 47 כרומוזומים במקום 46 (כרומוזום מס' 21 קיים 3 פעמים), והדבר גורם לשיבוש ההתפתחות התקינה, למומי גוף ולפיגור שכלי. למרות שהעיקרון הכרומוזומלי של תסמונת דאון מוכר כבר למעלה מארבעים שנה, עדיין קיים חוסר ידע לגבי התהליך הגורם לפגיעה הכרומוזומלית (מצב אי-היפרדות). רוב המקרים שבהם חלה הפגיעה הכרומוזומלית מסתיימים במוות טרום הלידה.
מכיוון שב-90% ממקרי תסמונת דאון מוצאים שהכרומוזום הנוסף הוא אימהי, משערים שהפגיעה מתרחשת כבר בביצית. בנוסף נמצא שרוב המקרים של פגיעות כרומוזומליות בביצית חלים במיוזה הראשונה, בעוד שמיעוטם חל במיוזה השנייה. מכאן שגם המנגנון לאי-היפרדות וגם התדירות של הופעת תסמונת דאון תלויה סידור הכרומוזומים בגמטה.
ידוע שמקרי תסמונת דאון קשורים לגיל האם בלידה. ככל שהלידה מאוחרת, גדלים הסיכויים ללדת ילד עם תסמונת דאון.

אבחון מוקדם של תסמונת דאון
הדרך היחידה לאבחון או לשלילה מוחלטת של תסמונת דאון היא ספירת הכרומוזומים בתאי העובר או השליה. לצורך זה יש לבצע דגימת תאים באמצעות דיקור מי שפיר (שבועות 24-16 להיריון), ביופסיית סיסי שליה (שבועות 14-11 להיריון) או דגימת דם מחבל טבור של העובר (משבוע 20 להיריון ומעלה). מכיוון שמדובר בבדיקות פולשניות, נלוות להן סכנה של אובדן ההיריון בשיעור של 2%-0.3%, זאת בהתאם לסוג הבדיקה.
בגלל הסכנה להפלה אין נוהגים לבצע בדיקה פולשנית בכל אישה הרה, אלא רק בנשים מבוגרות יותר (מעל גיל 35), שהסיכוי שלהן ללדת תינוק עם תסמונת דאון גבוה. במשך השנים פותחו מספר טכניקות לא פולשניות לאיתור נשים אלה.