מאפיין אחר של מערכת החיסון הוא, שמערכת החיסון מסוגלת "לזכור" אנטיגן ספציפי שפלש לגוף בעבר. "זיכרון" זה מתבטא בתגובת חיסון שניונית.

ניתן להציג את ההבדלים בין תגובת החיסון השניונית לראשונית באמצעות האיור שלפנינו:

איור 5.2: מאפייני תגובת חיסון ראשונית ותגובת חיסון שניונית .

איור 2.5 מצביע על שלושה הבדלים בולטים בין תגובת חיסון ראשונית ושניונית:

I. מהירות התגובה: בתגובת חיסון שניונית חולף פרק זמן קצר יחסית מהחשיפה לאנטיגן ועד להופעה של נוגדנים ספציפיים נגדו בהשוואה לפרק הזמן המקביל שחולף בתגובת חיסון ראשונית.
II. עצמת התגובה: ריכוז הנוגדנים הנוצרים בתגובת חיסון שניונית מגיע לערכים גבוהים בהרבה מאלה שמתקבלים בתגובת חיסון ראשונית.
III. טווח פעולת התגובה: זמן פעולתה של התגובה השניונית ארוך בהשוואה לזמן פעולתה של התגובה הראשונית.

בהסתמך על הזיכרון יכולה המערכת להגיב מהר יותר, חזק יותר ובמשך זמן רב יותר לפלישה חוזרת של אותו אנטיגן. כיצד "זוכרת" מערכת החיסון אנטיגן שהיא נחשפה אליו בעבר? על קרום התא של תאי זיכרון מצויים קולטנים ספציפיים לאותו אנטיגן שגרם ליצירתם. בעקבות חשיפה חוזרת לאנטיגן מופעלים תאי הזיכרון, מתרבים ומתמיינים, ונוצר במהירות שבט חדש, הכולל תאים מופעלים ותאי זיכרון חדשים.

תאי הזיכרון מתמקמים במח העצם, בקשרי הלימפה ובטחול. סיכוייהם לפגוש אנטיגן גבוהים יחסית. הם יכולים לחיות זמן רב – עד כדי שנים – וזאת בניגוד לתאי פלזמה, שמתים כעבור ימים אחדים. למקרופגים תפקיד חשוב בהצגת אנטיגן בתגובת חיסון ראשונית, ואילו לתאי B תפקיד מכריע בהצגת אנטיגן בתגובת חיסון שניונית.

למערכת החיסון שלושה מאפיינים עיקריים והם: הבחנה בין עצמי לבין זר, ספציפיות חדה ורבגוניות עצומה, ויכולת לזכור חשיפה קודמת לאנטיגן (זיכרון חיסוני). עקרונות אלה מאפשרים למערכת לפעול כנגד מספר עצום של אנטיגנים בצורה יעילה ולהימנע מתגובה כנגד אנטיגנים עצמיים.

הזיכרון החיסוני מתאפיין בכך, שמערכת החיסון מגבירה את פעילותה כתוצאה מפלישה חוזרת של אותו פתוגן (כמודגם באיור 2.5 ).

ניתן לסכם את ההבדלים בין תגובת חיסון ראשונית לשניונית על ידי הטבלה שלהלן:

* זמן פיגור – פרק הזמן העובר מזמן פלישת הפתוגן ועד להופעה של תגובה חיסונית נגדו.
**הכמות המינימלית של האנטיגן הנדרשת על מנת להפעיל את מערכת החיסון.

אפשר להסביר את תופעת הזיכרון החיסוני ברמה תאית בעזרת תאורית ברירת השבטים.