כאמור בהקדמה לפרק זה, אחד הגורמים למחלות אוטואימוניות הוא נטייה תורשתית. נמצא כי המחלות האוטואימוניות נוטות להופיע בשכיחות יתרה בקרב בני אותה משפחה, אם כי לעתים המחלות האוטואימוניות המופיעות שונות. אולם נטייה תורשתית אינה מספיקה להשראת המחלה, ויש הכרח במנגנון "הצתה" כדי שהמחלה אכן תתבטא. מנגנון זה מסופק באמצעות גורמים שונים. נדון כאן בקצרה בשני גורמים אפשריים:

א. אנטיגנים מסוימים אינם מגיעים לתימוס בתקופה העוברית ואינם מקנים סבילות חיסונית כלפיהם. על כן מערכת החיסון מכירה אנטיגנים אלה כזרים, ופועלת נגדם. לדוגמה, חלבון בסיסי המצוי במעטפת המיילין של תאי העצב ומכונה (MBP (myelin basic protein הוא חלבון ממברנלי שאינו מגיע לדם ואינו מגיע לתימוס בתקופה העוברית. במחקרים שנעשו על חיות ניסוי במעבדה נמצא, כי הזרקה של MBP (בשילוב חומר נוסף) גורמת למחלה אוטואימונית המתבטאת בהרס הדרגתי של המיילין. תסמיני המחלה דומים לאלו הנצפים בבני אדם החולים בטרשת נפוצה. בתנאים נורמליים מערכת החיסון איננה פוגשת חלבון MBP. עם זאת, עקב נזק ברקמות (הנגרם כתוצאה מתאונה או מזיהום נגיפי או חיידקי) משתחרר MBP ומפעיל לימפוציטים ספציפיים לו.
ב. נוגדנים ספציפיים לגורם מזהם מסוים מגיבים בתגובה צולבת גם עם אנטיגנים עצמיים. כפי שלמדת, במצבים מסוימים נוגדנים ספציפיים לאנטיגן מסוים נקשרים גם לאנטיגן אחר (תגובה צולבת) משום שחלק מהדטרמיננטות האנטיגניות שעל גבי שני האנטיגנים זהות או דומות מאוד. ואמנם במחקר שבו נבדקו 600 נוגדנים שונים, ספציפיים ל- 11 נגיפים שונים, מצאו, כי למעלה מ- 3% של נוגדנים אלה נקשרים גם לרקמות נורמליות של אדם. דוגמה נוספת: נזק בשריר הלב מוסבר, במקרים מסוימים, כתוצאה של תגובה צולבת בין אנטיגנים בשריר הלב ואנטיגנים של חיידקי סטרפטוקוקוס מזן מסוים.